авторефераты диссертаций www.x-pdf.ru
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
 

На правах рукописи

ИБРАГИМОВА ДИАНА НУРЖАНОВНА

ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫЕ И НУКЛЕОФИЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ

ОКСОСОЕДИНЕНИЙ 2Н-ХРОМЕН-2-ОНОВОГО РЯДА

02.00.03 – ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Саратов - 2015

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном

учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный

университет имени Н.Г. Чернышевского»

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор

Федотова Ольга Васильевна

Официальные оппоненты:

Великородов Анатолий Валериевич

доктор химических наук, профессор

ФГБОУ ВПО «Астраханский государственный

университет»,

заведующий кафедрой органической, неорганической

и фармацевтической химии

(г. Астрахань)

Гейн Владимир Леонидович

доктор химических наук, профессор

ГБОУ ВПО «Пермская государственная

фармацевтическая академия» Минздрава России,

заведующий кафедрой физколлоидной химии

(г. Пермь)

Ведущая организация:

ФГБОУ ВПО «Воронежский государственный

университет» (г. Воронеж)

Защита состоится 24 декабря 2015 года в 1400 часов на заседании диссертационного

совета Д 212.243.07 ФГБОУ ВПО «Саратовский государственный университет имени Н.Г.

Чернышевского» по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Астраханская, 83, корп. I, Институт

химии.

С диссертацией можно ознакомиться в Зональной научной библиотеке имени

В.А. Артисевич ФГБОУ ВПО «Саратовский государственный университет имени

Н.Г. Чернышевского» (410000, Саратов, ул. Университетская, д. 42) и на сайте

http://www.sgu.ru/research/dissertation-council/d-212-243-07.

Автореферат разослан __________________ 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор химических наук

Русанова Т.Ю.

3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность и цель работы. Развитие, которое получила в последнее время

химия замещенных (4-гидрокси)-2Н-пиран-2-онов и конденсированных аналогов –

хромен-2-онов, обусловлено их структурными особенностями, высокой реакционной

способностью активных центров – карбонильной и лактонной оксофункций, гетероатома,

метиленовой группы. Значение этого ряда соединений определяется тем, что они могут

служить

предшественниками

в

синтезе

разнообразных

полиоксосоединений,

конденсированных гетеросистем, входят в состав природных биологически активных

соединений,

проявляющих

широкий

спектр

активности

противоопухолевой,

антибактериальной, антивирусной (анти-ВИЧ-1), антиоксидантной, антикоагулянтной, что

позволяет конструировать на их основе лекарственные препараты и свидетельствует об

актуальности исследований в этой области. Модификация структуры хромен-2-онов

введением замещающих групп в электрофильных (галогенирование, аминометилиро-

вание) и нуклеофильных (с моно- и бинуклеофилами) реакциях позволила бы расширить

теоретические представления о реакционных возможностях функционализации и

получить ценные субстраты, представляющие самостоятельный интерес с перспективами

развития новых научных направлений.

В связи с вышесказанным целью диссертационной работы является разработка

реакций: функционализации 2Н-(пиран)хромен-2-онов посредством галогенирования,

аминометилирования, N-, O-гетероциклизации; выявление закономерностей, путей

образования продуктов превращений и возможности практического применения.

При этом в задачи исследования входит решение вопросов по изучению:

1.

реакций бромирования, хлорирования диарилпропанонил-4-гидрокси-2Н-

хромен-2-онов, метиленбис(4-гидрокси-2Н-хромен-2-она) в различных средах;

2.

возможности введения фармакофорного фрагмента аминометилированием в

условиях реакции Манниха замещенных 4-гидрокси-2Н-пиран-2-онов, 2Н-хромен-2-онов;

3.

особенностей поведения 3-замещенных 2Н-хромен-2-онов с ациклическими

(ацетат аммония, гидроксиламин, этаноламин, гидразингидрат) и гетероциклическими

аза(тио)нуклеофильными реагентами;

4.

потенциальной антикоагулянтной активности и токсического эффекта

синтезированных оксосоединений.

Настоящая работа является частью плановых научных исследований, проводимых

на кафедре органической и биоорганической химии Института химии Саратовского

государственного университета им. Н.Г. Чернышевского в рамках государственного

задания Минобрнауки России в сфере научной деятельности № 4.1212. 2014/К.

Научная новизна. Установлена связь между таутомерной формой существования

диарилпропанонил-2Н-хромен-2-онов и строением продуктов бромирования. Впервые

выделены

различной

степени

замещенности

на

бром

(хлор)

ангулярные

ди-,

тетрагидропиранохроменоны, симметричные гидропиранодихроменоны; найдены условия

и причины димеризации интермедиатов реакций – циклических полукеталей, раскрытия

лактонного гетерокольца (слабо основная среда). Показана принципиальная возможность

образования ди-, тетрагидропиридинов, включающих 4-гидроксихроменоновый фрагмент,

продуктов ароматизации - пиридинов вследствие отщепления оксиэтильного заместителя,

оксазепинов, диазепинов при действии моно- и бинуклеофильных реагентов. Разработан

микроволновой вариант синтеза гетарилзамещенных хромен-2-онов.

Практическая значимость работы заключается:

- в разработке способов получения (бром, хлор)замещенных оксопропил-4-

гидроксихроменонов(хромандионов),

ди-,

тетрагидропиранохроменонов,

димерных

гетеросистем на их основе, ди-, тетрагидропиридинов, пиридинов, оксазепинов,

диазепинов хромен-2-онового ряда;

4

- в оценке токсического эффекта оксосоединений, включающих фармакофорные

хромен-2-оновый,

диметиламинометильный

фрагменты,

и

потенциальной

анти-

коагулянтной активности.

На защиту выносятся результаты исследований по:

- изучению реакций галогенирования 3-замещенных 4-гидрокси-2Н-хромен-2-онов

симметричного и несимметричного строения в различных условиях;

-

выявленным

общим

закономерностям и

особенностям

электрофильного

бромирования (хлорирования), протекающего как присоединение по кратным С=С связям

енольного и пиранового фрагментов в замещенных хроменонах;

- аминометилированию 2Н-(пиран)хромен-2-онов, приводящему к образованию

нетоксичных замещенных гетеросистем, влияющих на гемостаз крови подобно

антикоагулянту непрямого действия – варфарину;

- синтезу в процессе нуклеофильных превращений неизвестных ранее замещенных

иминов, ди-, тетрагидропиридинов, -пиридинов, -оксазепинов, -диазепинов, включающих

хромен-2-оновый фрагмент, с модификацией последнего в реакциях гетарилирования при

микроволновом воздействии.

Апробация

работы.

Основные

результаты

работы

представлялись

на

Всероссийской интерактивной конференции молодых ученых «Современные проблемы

теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2011), Всероссийской школе-

конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием

«Химия биологически активных веществ» (Саратов, 2012), II Всероссийской научной

конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования»

(Москва, 2012), IV Всероссийской научной конференции с международным участием

«Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2014), XIII Международной научно-

практической конференции «Научные перспективы XXI века. Достижения и перспективы

нового столетия» (Новосибирск, 2015), Всероссийской интерактивной конференции

молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии»

(Саратов, 2015).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 2 статьи

в журнале, рекомендованном ВАК, 5 статей в сборниках научных трудов, 2 тезиса

докладов.

Объем и структура работы:

диссертация изложена на

185 страницах

машинописного текста, включая введение, пять глав, выводы, список использованных

источников из 105 наименований, 14 таблиц, 15 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез исходных соединений

В качестве исходных соединений были использованы 4-гидрокси-6-метилпиран-2-

он (1), его бензаннелированный аналог – 4-гидрокси-2Н-хромен-2-он (2), производное

кумарина – 3-ацетил-2Н-хромен-2-он (3), диарилпропанонил-4-гидрокси-2Н-хромен-2-

оны (-), а также продукт конденсации 4-гидроксикумарина - 4-гидрокси-3-((4-

гидрокси-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)метил)-2Н-хромен-2-он (9).

При

оценке реакционной способности рассматриваемых

субстратов нами

принималась во внимание возможность реализации кето-енольной таутомерии в полярных

и неполярных растворителях, изучение которой было проведено ранее методом УФ-

спектроскопии.

5

R = R1 = H (4, 4a); R = Br, R1 = H (5, 5a); R = Cl, R1 = H (6, 6a);

R = N(CH3)2, R1 = H (7, 7а); R = R1 = Cl (8, 8a)

4-Гидрокси-3-((4-гидрокси-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)метил)-2Н-хромен-2-он (9) по-

лучен нами впервые в условиях реакции Манниха в качестве продукта конкурентного

аминометилированию процесса дикетонной конденсации. Соединение 9 под названием

дикумарол является известным

в медицине антикоагулянтом.

Применяется

при

инфаркте,

тромбозе и других заболева-

ниях, связанных с необходимо-

стью снижения свертываемости

крови.

2. Электрофильные реакции замещенных 2Н-хромен-2-онов

и родственных оксосоединений

2.1 Бромирование диарилпропанонил-4-гидрокси-2Н-хромен-2-онов

и метиленбис(4-гидрокси-2Н-хромен-2-она)

Учитывая отсутствие данных о галогенировании диарилпропанонил-4-гидрокси-

2Н-хромен-2-онов - и метиленбис(4-гидрокси-2Н-хромен-2-она) (9), что весьма не

оправдано ввиду их высокого химического потенциала, представлялось важным введение

данных субстратов в реакции бромирования и хлорирования с целью корреляций между

строением гетерофрагментов, образующих молекулы субстратов, арильного заместителя,

таутомерной формой молекулы (в зависимости от выбранного растворителя) и

направлением электрофильной атаки галогена. Полученные в результате исследования

функционализированные, в том числе галогензамещенные хроменоны могли служить

удобными синтонами в различного рода превращениях, приводящих к практически

важным биологически активным соединениям.

Установлено, что бромирование 4-гидрокси-3-(3-оксо-1,3-дифенилпропил)-2Н-

хромен-2-она () в хлороформе, в котором таутомерное равновесие смещено в сторону

енольной

формы,

протекает

с

образованием

3-бром-2-гидрокси-2,4-дифенил-3,4-

дигидропирано[3,2-c]хромен-5(2Н)-она (10) с выходом 45 %.

6

Можно полагать, что в ходе реакции первоначально происходит полукетализация,

которой способствует, вероятно, енольная форма с дальнейшей дегидратацией благодаря

акцепторному

(сольватирующему)

действию

хлороформа.

Реакция

завершается

сопряженным присоединением брома и воды по одной из двойных связей пирано-

хроменона.

В уксусной кислоте, близкой по значению диэлектрической проницаемости к

хлороформу, синтез 2-гидрокси-2,4-дифенил-5,6-дибром-2,3,4,4a-тетрагидропирано[3,2-

c]хромен-5(10bH)-она (11) с выходом 63 % осуществляется также через стадию

полукетализации с последующим присоединением брома.

При проведении аналогичной реакции в смеси четыреххлористого углерода и

изопропанола (3:1), в которой таутомерное равновесие для субстрата 4 смещено в сторону

енольной формы , получен 3-бром-3-(3-оксо-1,3-дифенилпропил)хроман-2,4-дион (12)

(43 %) - продукт электрофильного присоединения-отщепления брома по кратной С=С

связи енольного фрагмента молекулы. Галогенирование в α-положение по отношению к

карбонильной функции подтверждает расчет вкладов в граничные молекулярные

орбитали атомов - центров С3 гетерокольца (1,010), С1’ (0,160) и С2’ (0,470) алифатической

цепи реакционной енольной формы субстрата (теория DFT/B3LYP/6-31G(d,p) с учетом

влияния растворителя (РСМ - модель поляризационного континуума Томаси)).

Отличительной

особенностью

4-гидрокси-3-(3-оксо-1-(4-бромфенил)-3-фенил-

пропил)-2Н-хромен-2-она

(),

существующего

во

всех

представленных

ниже

растворителях также преимущественно в енольной форме, является выделение 2,3-

дибром-4-(4-бромфенил)-2-фенил-3,4-дигидропирано[3,2-c]хромен-5(2H)-она

(13)

с

выходом 53 % (в уксусной кислоте) и 58 % (в хлороформе), а также 3-(2-бром-1-(4-

бромфенил)-3-оксо-3-фенилпропил)-4-гидрокси-2H-хромен-2-она (14) с выходом 35 % (в

уксусной кислоте) и 33 % (в хлороформе). Последний является результатом

присоединения брома по алифатическому фрагменту диенольной формы субстрата.

Циклическая форма превалирует, что демонстрирует общую тенденцию поведения при

бромировании в ряду рассматриваемых оксосоединений при участии растворителей

кислотного характера.

Использование

в

качестве

реакционной

среды

смеси

растворителей

-

четыреххлористого углерода и изопропанола ведет к усложнению системы путем

образования

2-(4a-бром-4-(4-бромфенил)-10b-гидрокси-5-оксо-2-фенил-2,3,4,4a,5,10b-

гексагидропирано[3,2-c]хромен-2-илокси)-4-(4-бромфенил)-2-фенил-3,4-дигидропирано-

[3,2-c]хромен-5(2H)-она (15) с выходом 48 %. Природа растворителя (изопропанола) и

7

склонность

промежуточного

полукеталя

к

образованию

димеров

способствуют

дегидратации интермедиата (полукеталя) с последующим формированием эфирной связи

между молекулами, как это имело место для бициклических и конденсированных

аналогов. При этом бром, сопряженно с водой, присоединяется по двойной связи одной из

молекул образовавшихся полукеталей.

Для 4-гидрокси-3-(3-оксо-1-(4-(диметиламино)фенил)-3-фенилпропил)-2Н-хромен-

2-она (), находящегося во всех представленных растворителях в кетонной форме 7, в

условиях кислотного катализа возможна циклизация с участием алифатической части

молекулы. Выход 2,3-дибром-4-(4-(диметил-амино)фенил)-10b-гидрокси-2-фенил-2,3,4,4a-

тетрагидропирано[3,2-c]хромен-5(10H)-она (16) составил 46 %.

1,5-Диоксофрагмент молекулы соединения 7 сохраняется вследствие низкой

растворимости

в

уксусной

кислоте

и

позволяет

получить

3-бром-3-(1-(4-

(диметиламино)фенил)-3-оксо-3-фенилпропил)хроман-2,4-дион (17) с выходом 46 %,

возможно, по конкурирующему радикальному механизму. С учетом динамики и

длительности процесса (76 часов) нельзя исключить электрофильного присоединения

брома по классическому механизму. Тогда направление атаки электрофила, принимая во

внимание не характерную для субстрата 7 енольную форму хромен-2-оновой

гетеросистемы, коррелирует с расчетом вкладов в граничные молекулярные орбитали

(ВЗМО) атомов С3 гетерокольца 0,175 и алифатической цепи - С1’ 0, 076, С2’ 0, 045,

проводимым аналогично таковому для субстрата .

Тенденция к димеризации в поведении соединения 7b в смеси растворителей

(четыреххлористый углерод и изопропиловый спирт (3:1)) сохраняется как и у

оксосоединения 5: наряду с дегидратацией полукеталей и образованием С-О-С связи

между ними впервые отмечено раскрытие лактонного фрагмента в одной из частей

циклических составляющих димера – 3-бром-4-(4-(диметиламино)фенил)-2-(4-(4-(диме-

тиламино)фенил)-5-оксо-2-фенил-4,4a,5,10b-тетрагидропирано[3,2-c]-хромен-10b-илокси)-

8

2-(2-гидроксифенил)-6-фенил-3,4-дигидро-2H-пиран-3-карбоновой кислоты (18) (выход 48

%), вероятно, за счет слабо основного характера заместителя – диметиламинной группы.

Отметим, что увеличение доли четыреххлористого углерода в составе реакционной

смеси по сути изменяет соотношение кетонной и енольной форм для рассматриваемого

исходного соединения, приводя к увеличению доли последней.

Таким образом, в ходе проведенных исследований найдено подтверждение связи

между строением арильного заместителя, таутомерной формой диарилпропанонил-4-

гидрокси-2Н-хромен-2-онов в зависимости от выбранного растворителя и направлением

электрофильной атаки брома.

Подобно субстратам , и 4-гидрокси-3-((4-гидрокси-2-оксо-2Н-хромен-3-

ил)метил)-2Н-хромен-2-он (9) был введен нами в реакцию бромирования в хлороформе и

в смеси четыреххлористого углерода и изопропилового спирта (3:1). Исследования

показали, что в независимости от природы используемого растворителя реакция идет с

образованием эфиров - 7a-бром-13b-((6,8-диоксо-7,7a,8,13b-тетрагидро-6H-пирано[3,2-

c:5,6-c']дихромен-13b-ил)окси)-7,7a-дигидро-6H-пирано[3,2-c:5,6-c']дихромен-6,8(13bH)-

диона

(19)

и

13b,13b'-оксоди(7a-бром-7,7a-дигидро-6H-пирано[3,2-c:5,6-c']дихромен-

6,8(13bH)-диона) (20) с выходом 68 и 72 %, соответственно. Различие в ансамблях - лишь

число атомов брома в полученных продуктах.

Предполагаемая схема реакции включает присоединение-отщепление брома по

одной

из

кратных

связей

енольного

фрагмента

субстрата

9

с

дальнейшей

полукетализацией и межмолекулярной дегидратацией образовавшихся интермедиатов с

возникновением эфирной связи между ними.

Таблица 2.1.1. ЯМР 1Н спектры соединений 10-20

ЯМР Н, м.д.*

2.46 (с., 1Н, ОН); 5.25 (д., 1Н, СН, J(Н4Н3)=5.8 Гц); 6.70 (д., 1Н, СН, J(Н3Н4)=6.0 Гц)

3.56 (с., 1Н, ОН); 4.58 (т., 1Н, СН, J(Н4На3)= 10.0 Гц, J(Н4Нb3)=10.0 Гц);

3.68 (д.д., 1Н, СН2, J(На3Н4)= 10.0 Гц, J(На3Нb3)=18.6 Гц);

4.34 (д.д., 1Н, СН2, J(Нb3Н4)=10.0 Гц, J(Нb3На3)=18.6 Гц)

4.15 (д.д., 1Н, СН2, J(На2’Н1’)=2.1 Гц, J(На2’Нb2’)=19.0 Гц);

4.50 (д.д., 1Н, СН2, J(Нb2’Н1’)=9.8 Гц, J(Нb2’На2’)=19.0 Гц);

10

11

12

1

13

14

15

16

17

18

19

20

9

4.88 (д.д., 1Н, СН, J(Н1’На2’)=2.1 Гц, J(Н1’Нb2’)=9.8 Гц)

5.22 (д., 1Н, СН, J(Н3Н4)=9.0 Гц); 6.19 (д., 1Н, СН, J(Н4Н3)=9.0 Гц)

4.17 (д., 1Н, СН, J=20.0 Гц); 5.19 (д., 1Н, СН, J=20.0 Гц); 9.98 (с., 1Н, ОН)

2.83 (с., 1Н, ОН); 3.18-3.48 (д.д., 2Н, СН2, J(HcH4)=J(HdH4)=5 Гц; J(HcHd)=J(HdHc)=18

Гц); 3.85-4.19 (д.д., 2Н, СН2, J(HaH4)=J(HbH4)=4 Гц; J(HaHb)=J(HbHa)=16 Гц;

4.65 (т., 1Н, СН, J(H4Hc)=J(H4Hd)=5 Гц); 5.12 (т., 1Н, СН, J(H4Ha)=J(H4Hb)=4 Гц)

2.54 (с., 1Н, ОН); 2.69 (c., 3H, CH3); 4.18 (т., 1Н, СН, J=9.6 Гц);

4.56 (д., 1Н, СН, J=9.6 Гц); 5.27 (д., 1Н, СН, J=9.6 Гц)

2.68 (c., 3H, CH3); 2.76 (c., 3H, CH3); 4.21 (д.д., 1Н, СН2, J(На2Н1)=10.0 Гц,

J(На2Нb2)=14.0 Гц); 4.61 (д.д., 1Н, СН2, J(Нb2Н1)=13.0 Гц, J(Нb2На2)=14.0 Гц);

5.27 (д.д., 1Н, СН, J(Н1На2)=10.0 Гц, J(Н1Нb2)=13.0 Гц)

2.69, 2.76, 3.08, 3.13 (c., 3H, CH3); 4.11 (т., 1Н, С4’Н, J=10.0 Гц); 4.78 (д., 1Н, С5’Н,

J=10.0 Гц); 5.24 (д., 1Н, С3’Н, J=10.0 Гц); 6.10 (д., 1Н, С4Н, J=11.0 Гц);

6.80 (д., 1Н, С3Н, J=11.0 Гц); 7.27 (с., 1Н, ОН, фенол.); 11.08 (с., 1Н, ОН, кисл.)

3.76 (с., 2Н, СН2); 4.45 (д., 1Н, СН2, J=9.0 Гц); 4.50 (д., 1Н, СН2, J=9.0 Гц);

5.12 (т., 1Н, СН, J=9.0 Гц, J = 9.0 Гц)

3.74 (с., 4Н, СН2)

*Сигналы ароматических протонов здесь и далее опущены.

2.2 Реакции хлорирования диарилпропанонил-4-гидрокси-2Н-хромен-2-онов

Обширные исследования реакций хлорирования 1,5-дикетонов различных рядов

проведены на кафедре органической и биоорганической химии Института химии СГУ. В

продолжение этих работ нами осуществлено хлорирование диарилпропанонил-4-

гидрокси-2Н-хромен-2-онов , и , ранее не вводившихся в превращения этого типа.

Галогенирование проводили газообразным хлором в среде четыреххлористого углерода,

так как используемые выше при бромировании растворители (изопропанол и уксусная

кислота) хлорируются и дают побочные продукты.

Обнаружено, что хлорирование 4-гидрокси-3-(3-оксо-1,3-дифенилпропил)-2Н-

хромен-2-она (), стабилизированного в четыреххлористом углероде в енольной форме,

протекает

аналогично

бромированию

данного

субстрата

в

уксусной

кислоте,

сопровождается О-гетероциклизацией субстрата с последующим присоединением

хлора по двойной связи интермедиата и образованием 2-гидрокси-2,4-дифенил-5,6-

дихлор-2,3,4,4a-тетрагидропирано[3,2-c]хромен-5(10bH)-она (21) с выходом 53 %.

3.95 (кв., 2Н, СН2, J(На3Нb3) = 8.0 Гц, J(Н3Н4) = 7.0 Гц);

4.62 (т., 1Н, СН, J(Н4На3) = J(Н4Нb3) = 7.0 Гц); 9.32 (с., 1Н, ОН)

4.93 (с., 1Н, СН); 3.68 (с., 1Н, ОН)

3.52 (д., 1Н, СН2, J = 6.2 Гц); 3.68 (д., 1Н, СН2, J = 6.2 Гц); 10.08 (с., 1Н, ОН)

2.3 О характере превращений замещенных 2Н-(пиран)хромен-2-онов в

условиях реакции Манниха

21

22

23

10

Введение в положение С1 алифатической цепи пропанонилхромен-2-она

хлорфенильного заместителя и переход к 4-гидрокси-3-(3-оксо-1-(4-хлорфенил)-3-

фенилпропил)-2Н-хромен-2-ону

()

в

тех

же

условиях

приводит

к

тетра-

хлорзамещенному

3,4-дихлор-3-(2,2-дихлор-1-(4-хлорфенил)-3-оксо-3-фенилпропил)-4-

гидроксихроман-2-ону (22) (58 %). Вероятная схема превращений включает стадии

электрофильного присоединения хлора по кратной связи енольного фрагмента и гем-

замещение по метиленовому звену в алифатической цепи молекулы интермедиата.

Хлорфенильный заместитель при С1 пропионильного фрагмента активирует кратную

связь к электрофильной атаке хлором. Гем-замещение облегчается наличием двух

электронодонорных заместителей у соседних атомов углерода.

При использовании в качестве субстрата 4-гидрокси-3-(3-оксо-1,3-ди(4-хлор-

фенил)пропил)-2Н-хромен-2-она () получен монохлорзамещенный продукт - 3-(1-хлор-

1,3-ди(4-хлорфенил)-3-оксопропил)-4-гидрокси-2H-хромен-2-он (23) с выходом 58%.

Таким образом, реакции хлорирования диарилпропанонил-4-гидрокси-2Н-хромен-

2-онов , и протекают по различным механизмам: как электрофильное

присоединение галогена по кратной связи образующегося полукеталя, электрофильное

присоединение и присоединение-отщепление по двойной связи енольных фрагментов

субстрата и, вероятно, радикальное замещение при sp3-гибридном атоме углерода,

соответственно.

Таблица 2.2.1. ЯМР 1Н спектры соединений 21-23

ЯМР Н, м.д.

Реакция Манниха занимает важное место в органическом синтезе, так как

относится к типу химических превращений, которые позволяют одновременно с

образованием новой углерод-углеродной связи вводить в структуру соединения

функциональные группы.

Нами впервые проведена реакция Манниха с использованием в качестве

субстратов 4-гидрокси-6-метилпиран-2-она (1) и его бензаннелированных аналогов: 4-

гидрокси-2Н-хромен-2-она (2) и 4-гидрокси-3-(3-оксо-1,3-дифенилпропил)-2Н-хромен-2-

она (). При кипячении их в уксусной кислоте в присутствии параформа и диметиламина

солянокислого получены соответствующие гидрохлориды оснований Манниха: 4-

гидрокси-3-диметиламинометил-6-метилпиран-2-он солянокислый (24), 4-гидрокси-3-

диметиламинометил-2Н-хромен-2-он солянокислый (25) и 3-(2-диметиламинометил)-3-

оксо-1,3-дифенилпропил)хроман-2,4-дион солянокислый (26) с выходом 34, 51 и 86 %,

соответственно.

Установлено, что бензаннелирование не оказывает влияние на характер

превращения пиранонового фрагмента при аминометилировании для соединений 1, 2.

Принимая во внимание выходы полученных гидрохлоридов основания Манниха, сделан

вывод о большей активности метиленового фрагмента в алифатической части

триоксосоединения 4, вовлекаемого в реакцию.

1

Таким образом, удается ввести в

дополнительный фармакофорный фрагмент.

молекулу изученных нами субстратов

11

Изменение условий – замена параформа на формалин в присутствии пиперидина в

избытке диметилформамида, как растворителя, позволяет переходить к 3-(3-оксо-1,3-

дифенил-2-(пиперидин-1-илметил)пропил)хроман-2,4-диону (27) на основе субстрата :

В условиях реакции Манниха в присутствии хлороводородной кислоты из 4-

гидрокси-3-(3-оксо-1,3-дифенилпропил)-2Н-хромен-2-она () возникает 4-гидрокси-3-((4-

гидрокси-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)метил)-2Н-хромен-2-он (9), который был получен нами

выше (раздел 1) при взаимодействии 4-гидрокси-2Н-хромен-2-она (2) с параформом в

аналогичных условиях.

В основе лежит реакция дикетонной конденсации, превалирующая в условиях

кислотного катализа (минеральная кислота). Исходя из полученного результата, сделан

вывод, что третичный амин не участвует в данном процессе, а субстрат , вероятно, в

выбранных условиях предварительно претерпевает ретропревращение.

Учитывая, что основания Манниха способны к дезаминированию с образованием

метиленкетонов и димеризации в спиросоединения по Дильсу-Альдеру, а также

вероятность образования последних при непосредственном воздействии формальдегида (и

его водного раствора, формалина) на метиленовую компоненту, нами осуществлено

3.89 (c., 2H, CH2); 5.92 (c., 1H, CH); 12.31(c., 1H, OH);

2.28, 2.76 (c., 9H, CH3); 2.19 (c., 1H, NH)

2.72 (c., 6H, CH3); 3.84 (c., 2H, CH2); 11.01(c., 1H, OH); 2.17 (c., 1H, NH)

2.50 (c., 6H, СH3); 4.02 (c. (неразреш.), 2H, СH2); 5.04 (т., 1Н, С1’Н, J=4.0 Гц);

4.91 (т., 1Н, С2’Н, J=4.0 Гц); 5.36 (д., 1Н, С3Н, J=4.0 Гц); 2.09 (c., 1H, NH)

3.11 (д., 2Н, СН2, J = 4.0 Гц); 4.56 (д., 1Н, С3Н, J = 3.8 Гц); 4.69 (т., 1Н, С1’Н,

J = 3.8 Гц); 3.91 (т., 1Н, С2’Н, J = 4.2 Гц); 1.25-2.17 (м., 10Н, Налиф.)

3. Нуклеофильные реакции 3-замещенных 2Н-хромен-2-онов

3.1 Диарилпропанонил-4-гидрокси-2Н-хромен-2-оны в реакциях

с ациклическими нуклеофильными реагентами

24

25

26

27

12

кипячение 4-гидрокси-3-диметиламинометил-2Н-хромен-2-она солянокислого (25) в

толуоле в присутствии каталитического количества гидрохинона, результатом чего

явилось выделение дикумарола 9 с выходом 42 %. На первом этапе реакции происходит

дезаминирование соли Манниха 25 и одновременное дезаминометилирование, чему

способствует высокая температура процесса. Далее образовавшиеся интермедиаты

взаимодействуют между собой по Михаэлю. Метиленхромен-2-он и спироциклический

продукт на его основе в данных условиях получить не удалось.

Взаимодействие 4-гидроксихромен-2-она (2) с формалином в среде метилата

натрия приводит также к метиленбисхроменону 9 с выходом 90 %. Ввиду

количественного выхода продукта предлагаемая методика может быть использована в

практических целях.

Таблица 2.3.1. ЯМР 1Н спектры соединений 24-27

ЯМР Н, м.д.

Одним из самых распространенных способов синтеза азагетероциклов является

взаимодействие 1,5-дикетонов различных рядов с азануклеофилами. Такие реакции могут

приводить к гетероциклам с варьируемыми размером кольца и числом гетероатомов в

зависимости от строения субстрата и реагента. Получение подобных систем на основе

замещенных хромен-2-онов представлялось важным как с точки зрения фундаментальной

химии, так и с позиций прикладного аспекта, учитывая высокую вероятность проявления

биологической активности данными соединениями, гетероциклические фрагменты

которых аналогичны таковым в препаратах природного и синтетического происхождения.

В частности, реакции такого типа широко используются для получения производных 1,4-

дигидропиридина - потенциально биологически активных соединений, являющихся,

например, блокаторами кальциевых каналов и моделями дыхательного кофермента

NADH.

Нами установлено, что при действии ацетата аммония в уксусной кислоте на 4-

гидрокси-3-(3-оксо-1,3-дифенилпропил)-2Н-хромен-2-он () имеет место нуклеофильная

атака азареагента по наиболее активной оксофункции алифатической цепи субстрата и N-

гетероциклизация в 2,4-дифенил-1H-хромено[4,3-b]пиридин-5(4H)-он (28). В выбранных

условиях происходит разложение ацетата аммония с выделением аммиака, который и

участвует в азациклизации.

При введении 4-хлорфенильных заместителей в алифатическую цепь, находя-

щуюся при С3 4-гидрокси-2Н-хромен-2-она (2), и использовании 4-гидрокси-3-(3-оксо-

1,3-ди(4-хлорфенил)пропил)-2Н-хромен-2-она () реакция останавливается на стадии

обра-зования продукта атаки по более реакционноспособному карбонилу алифатической

цепи

-

4-гидрокси-3-(1,3-ди(4-хлорфенил)-3-иминопропил)-2H-хромен-2-она

(29),

подтверждая тем самым классические представления о механизме реакции при

1

13

формировании 1,4–дигидропиридинового фрагмента, как это имело место для соединения

.

Найдено,

что

при

использовании

в

качестве

нуклеофильного

реагента

солянокислого

гидроксиламина

для

4-гидрокси-3-(3-оксо-1,3-дифенилпропил)-2Н-

хромен-2-она () так же, как и с ацетатом аммония имеет место N-гетероциклизация, но

за счет внутримолекулярной атаки с участием N-оксимной группы, введенной в хромен-

2-оновый фрагмент, по карбонилу алифатической цепи с образованием в результате 1,2-

дигидрокси-2,4-дифенил-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-хромено[4,3-b]пиридин-5-она (30).

В

ходе

исследований

при

взаимодействии

диметиламинного

аналога

оксосоединения 3-(1-(4-(диметиламино)фенил)-3-гидрокси-3-фенилаллил)хроман-2,4-

диона (7b) с гидроксиламином, который выступил в качестве бинуклеофильного реагента,

нами впервые получен оксазепин 31, существующий в двух таутомерных формах 31а и

31b. Пространственная сближенность метинового (С5) и винильного (С4) протонов и

протонов С5’ и С4’ доказана данными двумерного спектра COSY, в котором обнаружены

соответствующие кросс-пики Н5/Н4 (4.34/5.44 м.д.), Н4/Н5 (5.44/4.34 м.д.) и Н4’/Н5’

(0.99/4.62 м.д.), Н5’/Н4’ (4.62/0.99 м.д.).

14

Установлено, что результатом взаимодействия 4-гидрокси-3-(1-(4-бромфенил)-3-

оксо-3-фенилпропил)-2Н-хромен-2-она () и 4-гидрокси-3-(3-оксо-1,3-ди(4-хлорфенил)-

пропил)-2Н-хромен-2-она () с гидроксиламином солянокислым являются 3-(1-(4-

бромфенил)-3-(гидроксиимино)-3-фенилпропил)хроман-2,4-дион (32) и 3-(1,3-ди(4-хлор-

фенил)-3-(гидроксиимино)пропил)хроман-2,4-дион (33), соответственно. N-Гетероцикли-

зации не происходит.

Найдено,

что

с

этаноламином

4-гидрокси-3-(3-оксо-1,3-дифенилпропил)-2Н-

хромен-2-он () дает смесь 1-(2-гидроксиэтил)-2,4-дифенил-1H-хромено[4,3-b]пиридин-

5(4H)-она (34) – продукт нуклеофильного замещения и гетероциклизации по 1,5–

дикарбонильному фрагменту и, возникающего в результате ароматизации и дезокси-

этилирования объемного заместителя последнего, 2,4-дифенил-5H-хромено[4,3-b]пири-

дин-5-она (35), идентифицированную методом ИК и ЯМР Н спектроскопии.

Аналогично 3-(1-(4-(диметиламино)фенил)-3-оксо-3-фенилпропил)хроман-2,4-дион

(7) с этаноламином претерпевает N-гетероциклизацию и ароматизацию в 4-(4-(диме-

тиламинофенил)-2-фенил-5H-хромено[4,3-b]пиридин-5-он (36), свидетельствуя об общем

характере реакции.

Известно,

что

в

отдельных

случаях

взаимодействие

алифатических

1,5-

дикарбонильных соединений с первичными аминами ограничивается образованием

обычных дииминов. Аналогично этому при взаимодействии 4-гидрокси-3-(1,3-бис(4-

хлорфенил)-3-оксопропил)-2Н-хромен-2-она () с этаноламином возникает 3,5-бис(4-

хлорфенил)-5-(2-гидроксиэтилимино)-2-(2-гидроксиэтилимино)(2-гидроксифенил)метил)-

пентановая кислота (37). Реакция сопровождается не только нуклеофильной атакой 1,5-

дикарбонильного фрагмента субстрата двумя молекулами реагента с образованием

диимина, но и последующим раскрытием лактонного цикла.

Гидразинирование субстратов , , и проведено нами при кипячении в

изопропиловом спирте. Показано, что при действии на 4-гидрокси-3-(3-оксо-1,3-

дифенилпропил)-2Н-хромен-2-он

()

гидразингидрата

последний

выступает

как

бинуклеофильный реагент за счет обеих аминофункций, которые атакуют субстрат по 1,5-

дикарбонильному фрагменту с возникновением 5,5a-дигидро-3,5-дифенилхромено[4,3-

c][1,2]диазепин-6(4H)-она (38) с выходом 60 %.

1

15

Подтверждением

реализации

енаминной

формы

в

качестве

интермедиата

превращения при получении соединения 38 служит выделение таковой в реакции 3-(3-

оксо-1-(4-(диметиламино)фенил)-3-фенилпропил)хроман-2,4-диона (7) и 4-гидрокси-3-(3-

оксо-1-(4-бромфенил)-3-фенилпропил)-2Н-хромен-2-она () с гидразингидратом при

кипячении компонентов в изопропаноле. Выходы продуктов 39, 40 составили 64 и 96 %,

соответственно.

При проведении гидразинирования с использованием 4-гидрокси-3-(1,3-бис(4-

хлорфенил)-3-оксопропил)-2Н-хромен-2-она

()

получен

2,4-бис(4-хлорфенил)-10b-

гидрокси-4,4а-дигидро-1Н-хромено[4,3-b]пиридин-5(10bH)-он (41). Учитывая выделение

для его аналогов 5, 7 гидразонов 39, 40, можно полагать, что последние (при R = C6H4Cl)

являются интермедиатами рассматриваемого превращения и дезаминирование фрагмента

реагента происходит на этой стадии, а не в период его кипячения с субстратом .

Таким

образом,

в

ходе

исследования

нуклеофильных

реакций

пропанонилхроменонов выявлен общий характер образования иминов на их основе: атака

нуклеофила осуществляется по наиболее реакционноспособной карбонильной группе,

принадлежащей алифатической цепи субстратов. Отмечена склонность 4-гидрокси-3-(3-

оксо-1,3-дифенилпропил)-2Н-хромен-2-она

()

и

3-(1-(4-(диметиламино)фенил)-3-

гидрокси-3-фенилаллил)хроман-2,4-диона (7b) к гетероциклизации с образованием новых

ди- и тетрагидропиридиновых систем (при взаимодействии с гидразином, этаноламином и

ацетатом аммония) и продуктов их ароматизации – хроменопиридинов. Впервые

получены оксазепиновая и диазепиновая системы, сочлененные с хромен-2-оновым

фармакофорным фрагментом.

4.69 (д., 1Н, С4Н, J=2.0 Гц); 5.82 (д., 1Н, С3Н, J=2.0 Гц); 5.93 (с., 1Н, NН)

4.86 (д.д., 1Н, СН, J(Н1На2)=2.0 Гц, J (Н1Нb2)=10.0 Гц); 3.78 (д.д., 1Н, СН2, J(На2Н1)=2.0

Гц, J(На2Нb2)=9.0 Гц); 4.42 (д.д., 1Н, СН2, J(Нb2Н1)=10.0 Гц, J(Нb2На2)=9.0 Гц); 9.03 (с.,

1Н, ОН); 4.98 (с., 1Н, NН)

2.05 (c.,1Н, ОН); 11.11 (c.,1Н, ОН); 4.49 м.д. (д.д., 1Н, СН2, J(Нb3Н4)=4.0 Гц,

J (Нb3Нa3)=10.0 Гц); 3.61 м.д. (д.д., 1Н, СН2, J(На3Н4)=2.0 Гц, J(На3Нb3)=10.0 Гц);

5.03 м.д (д.д., 1Н, СН, J(Н4На3)=2.0 Гц, J(Н4Нb3)=4.0 Гц)

0.99 (кв., 2Н, СН2, J(На4’Нb4’)=8.0 Гц, J(Н4’Н5’)=6.0 Гц);

4.62 (т., 1Н, СН, J(Н5’На4’)=J(Н5’Нb4’)=6.0 Гц); 5.44 (д., 1Н, СН, J(Н4Н5)=8.0 Гц);

4.34 (д., 1Н, СН, J(Н5Н4)=8.0 Гц); 6.26 (с., 1Н, NH)

3.85 (д.д., 1Н, СН2, J(Нa2’Нb2’)=7.8 Гц); 3.90 (д.д., 1Н, СН2, J(Нa2’Н1’)=6.4 Гц);

4.07 (д.д., 1Н, СН2, J(Нb2’Нa2’)=7.8 Гц); 4.12 (д.д., 1Н, СН2, J(Нb2’Н1’)=6.4 Гц);

3.39-3.44 (кв., 1Н, СН, J(Н1’Нa2’)=J(Н1’Нb2’) = 6.4 Гц, J(Н1’Н3)=7.6 Гц);

5.06 (д., 1Н, СН, J(Н3Н1’)=7.6 Гц); 11.80 (с., 1Н, ОН)

3.73 (д.д., 1Н, СН2, J(Нa2’Нb2’)=7.7 Гц); 3.76 (д.д., 1Н, СН2, J(Нa2’Н1’)=6.8 Гц);

4.86 (д.д., 1Н, СН2, J(Нb2’Нa2’)=7.7 Гц); 4.89 (д.д., 1Н, СН2, J(Нb2’Н1’)=6.8 Гц);

4.27-4.32 (кв., 1Н, СН, J(Н1’Нa2’)=J(Н1’Нb2’)=6.8 Гц, J(Н1’Н3)=9.2 Гц);

4.86 (д., 1Н, СН, J(Н3Н1’)=9.2 Гц); 11.56 (с., 1Н, ОН)

5.97 (с., 1Н, CH)

5.80 (д., 1Н, СН, J=6.0 Гц); 5.28 (т., 1Н, СН, J=7.8 Гц, J=6.0 Гц);

4.22 (д., 2Н, СН2, J=7.8 Гц); 10.01 (с., 1Н, ОН, карбокс.); 8.31 (с., 1Н, ОН, фенол.);

2.87 (с., 2Н, ОН, алиф.); 2.99-3.91 (м., 8Н, СН2)

4.98 (д., 1Н, СН, J(Н5аН5)=5.0 Гц); 4.30-4.51 (м., 1Н, СН); 3.40 (кв., 1Н, СН2, J(На4Нb4)

=16.0 Гц, J(На4Н5)=4.0 Гц); 2.68 (кв., 1Н, СН2, J(Нb4На4)=16.0 Гц, J(Нb4Н5)=4.0 Гц)

5.53 (д.д., 1Н, СН, J(Н1’Нa2’) = 3.0 Гц); 5.58 (д.д., 1Н, СН, J(Н1’Нb2’) = 9.0 Гц); 4.51 (д.д.,

1Н, СН2, J(Нa2’Нb2’) = 18.0 Гц); 4.40 (д.д., 1Н, СН2, J(Нa2’Н1’) = 3.0 Гц); 4.88 (д.д., 1Н,

СН2, J(Нb2’Нa2’) = 18.0 Гц); 4.80 (д.д., 1Н, СН2, J(Нb2’Н1’) = 9.0 Гц); 10.12 (с., 1Н, ОН);

9.05 (с., 1Н, NН2)

5.27 (д.д., 1Н, СН, J(Н1’Нa2’)=3.8 Гц); 5.34 (д.д., 1Н, СН, J(Н1’Нb2’)=8.2 Гц);

4.39 (д.д., 1Н, СН2, J(Нa2’Нb2’)=16.0 Гц); 4.30 (д.д., 1Н, СН2, J(Нa2’Н1’)=3.8 Гц);

4.58 (д.д., 1Н, СН2, J(Нb2’Нa2’)=16.0 Гц); 4.49 (д.д., 1Н, СН2, J(Нb2’Н1’)=8.2 Гц);

10.14 (с., 1Н, ОН); 9.06 (с., 1Н, NН2)

2.06 (с., 2Н, NH); 4.75 (д., 1Н, СНвинил, J(Н3Н4) = 6.7 Гц); 4.60 (т., 1Н, СН, J(Н4Н4а) =

=7.0 Гц, J(Н4Н3) = 6.7 Гц); 3.04 (д., 1Н, СН, J(Н4а Н4) = 7.0 Гц); 3.55 (с., 1Н, ОН)

3.2 3-Ацетил-2Н-хромен-2-он в реакциях с гетероциклическими

аза(тио)нуклеофильными реагентами

28

29

30

31

32

33

36

37

38

39

40

41

16

Таблица 3.1.1. ЯМР 1Н спектры соединений 28-33, 36-41

ЯМР Н, м.д.

На данный момент разработаны различные методики получения гетарил-

замещенных хромен-2-онов. Наиболее распространенными являются непосредственное

построение хроменонового скелета изначально с гетарильным заместителем конденсацией

по Кневенагелю (при взаимодействии салициловых альдегидов или их производных и

1

17

гетарилзамещенных

ацетонитрилов)

и

кипячение

3-бромацетилхромен-2-онов

с

нуклеофильными

реагентами

с

использованием

различных

растворителей

и

катализаторов.

Применение

микроволнового

излучения

для

обозначенной

цели

малоизучено, что весьма не оправдано, поскольку позволяет значительно увеличить

скорость реакции по сравнению с традиционными способами нагрева и, соответственно,

уменьшить время процесса от нескольких часов или дней до нескольких минут, а также

повысить чистоту и выход продуктов реакций. Микроволновая активация реагентов

снижает также количество растворителя вплоть до полного отказа от его применения, что

соответствует концепции «зеленой химии».

В связи с вышесказанным взаимодействие 3-ацетил-2Н-хромен-2-она (3) с

нуклеофильными реагентами ациклического и гетероциклического рядов осуществлено

нами

в

условиях

микроволновой

активации.

При

использовании

в

качестве

нуклеофильных реагентов 5-амино-2-меркапто- и 2-аминобензимидазола (42а, 42b),

имеющих несколько активных центров, на первом этапе впервые выделены гидройодиды

3-(2-(5-амино-1H-бензимидазол-2-илтио)- и 3-(2-(1H-бензимидазол-2-иламино)ацетил)-

2H-хромен-2-она (43а, 43b) с выходом 67 и 61 %, как результат нуклеофильного

замещения атома йода в 3-йодацетил-2Н-хромен-2-оне под влиянием меркапто- или

аминогруппы реагентов, соответственно. Далее выделенные продукты 43а и 43b при

каталитическом воздействии полифосфорной кислоты и микроволнового излучения в

течение 1 минуты циклизуются в результате нуклеофильной атаки аминогруппой

имидазольного цикла карбонильной функции алифатического фрагмента молекулы с

образованием

новых

гидройодида

3-(6-аминобензтиазоло[3,2-a]имидазол-3-ил)-2H-

хромен-2-она (44) и 3-(бензимидазо[2,1-b]имидазол-3-ил)-2H-хромен-2-она (45), выход

которых составил 85 и 88 %, соответственно.

X = S (a); NH (b); R = NH2 (a); H (b)

При взаимодействии 3-ацетил-2Н-хромен-2-она (3) с 2-аминобензтиазолом в тех

же условиях реакция останавливается на образовании продукта нуклеофильного

замещения атома йода в 3-йодацетил-2Н-хромен-2-оне атомом азота аминогруппы

реагента - гидройодида 3-(2-(бензтиазол-2-иламино)ацетил)-2H-хромен-2-она (46) с

выходом 58 %. Гетероциклизации продукта под действием полифосфорной кислоты и

микроволнового

излучения

не

происходит,

что

можно

объяснить

меньшей

нуклеофильной активностью третичного азота по сравнению со вторичным в

предыдущих реагентах.

18

При отсутствии сопряжения электронов третичного атома азота с 6π-электронной

системой бензольного кольца (как в бензотиазоле) активность нуклеофильного центра

повышается, как, например, в 2-амино-5-метилтио-1,3,4-тиадиазоле, и реакция протекает

по предложенному выше механизму с образованием вначале 3-(2-(5-(метилтио)-1,3,4-

тиадиазол-2-иламино)ацетил)-2H-хромен-2-она (47) с выходом 58 %, а затем продукта его

внутримолекулярной

гетероциклизации

-

3-(2-(метилтио)-7,7a-дигидроимидазо[2,1-

b][1,3,4]тиадиазол-5-ил)-2H-хромен-2-она (48), выход которого составил 71 %.

Следует отметить, что такие нуклеофильные реагенты как 2-амино-5-метилтиазол и

тиомочевина не вступают во взаимодействие с 3-йодацетил-2Н-хромен-2-оном в

выбранных нами условиях. Поэтому была разработана новая методика, по которой

реакция уже с первой стадии осуществлялась под действием микроволнового излучения.

Так, в результате «one-pot» реакции 3-ацетил-2Н-хромен-2-она (3) с 2-амино-5-

метилтиазолом в присутствии йода был выделен продукт нуклеофильного замещения по

электронодефицитному атому углерода йодметиленового фрагмента молекулы субстрата -

3-(2-(5-метилтиазол-2-иламино)ацетил)-2H-хромен-2-он (49) с выходом 56 %.

При

взаимодействии

3-ацетил-2Н-хромен-2-она

(3)

с

бинуклеофильной

тиомочевиной реакция идет по пути нуклеофильного замещения по кетонной группе

алифатического фрагмента субстрата, в результате чего получен продукт димерного

строения - 1,3-бис(1-(2-оксо-2H-хромен-3-ил)этилиден)тиомочевина (50) с выходом 48 %.

Таблица 3.2.1. ЯМР 1Н спектры соединений 43-50

ЯМР Н, м.д.

43а

5.24 (с., 2Н, NH2); 11.67 (с., 2Н, N+H2); 3.79 (с., 2Н, СH2)

43b

44

45

46

8.10 (с., 1Н, NH, алиф.); 11.73 (с., 2Н, N+H2, имидаз.); 4.57 (д.д., 1Н, СН2,

J=12.0 Гц); 4.76 (д.д., 1Н, СН2, J=12.0 Гц); 8.56 (с., 1Н, СН, пирон.)

6.86 (с., 2Н, NH2); 11.71 (с., 2Н, ≥N+H)

8.64 (с., 1Н, NH)

8.12 (с.,1Н, NH, алиф.); 11.65 (с.,2Н, ≥N+H, тиазол.); 4.72 (с.,2Н, СН2); 8.55 (с.,1Н,СН)

1

19

47

8.10 (с., 1Н, NH); 4.71 (с., 2Н, СН2); 8.56 (с., 1Н, СН); 2.74 (с., 3Н, СН3)

48

2.71 (с., 3Н, СН3); 8.55 (с., 1Н, СН, пирон.); 4.99 (с., 1Н, СН); 4.82 (с., 1Н, СН, трет.)

49

8.08 (с.,1Н, NH); 4.72 (с.,2Н, СН2); 8.55 (с.,1Н, СН); 2.63 (с.,3Н, СН3); 6.81 (с.,1Н, СН)

50

2.09 (с., 6Н, СН3)

4. Изучение токсического эффекта и параметров гемостаза замещенных

пропанонилхромен-2-онов(хроман-2,4-дионов)

Наиболее широко используемые в клинике энтеральные антикоагулянты являются

структурными производными 4-гидрокси-2Н-хромен-2-она (дикумарол, этилбискум-

ацетат, варфарин, фенпрокумон, аценокумарол). Их терапевтическое действие зависит от

способности

подавлять

образование

в

печени

ряда

функциональных

факторов

свертывания крови, описанных как витамин К-зависимые факторы, поскольку их

биосинтез гепатоцитами частично связан с метаболизмом гепатического витамина К.

Оральные антикоагулянты эффективны только in vivo, так как принцип их действия

заключается в угнетении в печени синтеза протромбина, проконвертина и других

факторов свертывания крови. Их иногда условно называют антагонистами витамина К.

Модификация структуры варфарина путем преобразования алифатической части

молекулы (замена метильной группы на фенильную и введение аминометиленового

заместителя) могла привести как к увеличению антикоагулянтного действия препарата,

так и к противоположному результату, а также сказаться на его токсическом действии.

На

примере

4-гидрокси-3-(3-оксо-1,3-дифенилпропил)-2Н-хромен-2-она

(),

3-(2-диметиламинометил-3-оксо-1,3-дифенилпропил)хроман-2,4-диона солянокислого (26)

и

3-(2-пиперидометил-3-оксо-1,3-дифенилпропил)хроман-2,4-диона

(27)

проведено

биохимическое исследование на белых беспородных мышах и крысах с целью

осуществления оценки токсического эффекта и влияния на систему свертывания крови

(гемостаз) синтезированных веществ.

Нами

установлено,

что

отсутствие

выраженных изменений концентраций основных

метаболитов белкового, углеводного, азотистого,

жирового,

пигментного

обменов,

а

также

активности

индикаторных

ферментов

по

сравнению с контролем и препаратом сравнения

(варфарин)

у

исследуемого

соединения

свидетельствует о его малой токсичности.

Для оснований Манниха 26 и 27 отмечено увеличение активности АлАТ (15,0 и

24,5 ЕД/л, соответственно) по сравнению с контролем (10,5 ЕД/л), АсАТ (147,5 и 99,0

ЕД/л, соответственно, контроль – 68,5 ЕД/л), КФК (77,5 и 116,5 ЕД/л, соответственно,

контроль – 57,0 ЕД/л), а также ЛДГ для соединения 26 (3448,0 ЕД/л, контроль – 2543,0

ЕД/л), что говорит о более высокой гепатотоксичности данных соединений по сравнению

с варфарином и соединением .

Таким образом, исследуемые соединения по их токсичности можно выстроить в

следующий ряд: варфарин (контрольное соединение) = соединение соединение 26 =

соединение 27.

соединения 26 (гидрохлорид), по сравнению с его аналогом 27, в исследование системы

свертывания крови (гемостаза) нами были введены продукты и 26, результаты которого

представлены в таблице 4.1.

Учитывая результаты биохимического исследования и бо́льшую растворимость

26

20

26

Фибриноген, г/л

1,7

0,6

3,1

1,5

АЧТВ, сек

53,4

57,0

54,6

57,0

МНО

1,30

1,20

1,16

0,94

ПТИ, %

77

80

86

106

Показано, что соединение обнаруживает слабо выраженное усиление

свертываемости крови, соединение 26 – более выраженное прокоагулянтное действие, а

также ингибирование процесса фибринолиза, что дополнительно усиливает эффект

гиперкоагуляции. Следовательно, в определенной степени можно полагать, что изученная

группа оксосоединений, содержащих 2Н-хромен-2-оновый фрагмент, обладает малой

токсичностью, что следует из биохимического исследования и в первоначальный период

времени (около 6 суток) ведет себя подобно варфарину, который используется в

медицинской практике в сочетании с антикоагулянтами прямого действия (например,

гепарином). В перспективе, следует провести изучение более длительного воздействия

исследованных веществ на экспериментальных животных при различных концентрациях,

что позволит полнее оценить их влияние на систему гемостаза.

ВЫВОДЫ

1.

Получено подтверждение связи между строением арильного заместителя,

таутомерной формой диарилпропанонил-2Н-хромен-2-онов (в зависимости от выбранного

растворителя) и направлением электрофильной атаки брома.

2.

Показано, что в хлороформе и уксусной кислоте реакции бромирования

пропанонилхромен-2-онов имеют общий характер и протекают через енольную форму,

способствующую

образованию

полукеталей

и

продуктов

их

дегидратации

оксохроменопиранов с присоединением брома по кратным связям и брома сопряженно с

водой.

3.

Выявлена особенность диарилпропанонил-2Н-хромен-2-онов и метилен-

бисхромен-2-она

при

бромировании

в

смеси

четыреххлористого

углерода

и

изопропилового спирта к образованию сложнопостроенных димеров их полукеталей,

связанных простой эфирной связью; влияние основности среды на дециклизацию

лактонного цикла.

4.

Найдено, что бензаннелирование не сказывается на характере превращения

пиранонового фрагмента при аминометилировании в условиях реакции Манниха, сделан

вывод

о

большей

активности

метиленового

звена

алифатической

части

пропанонилхромен-2-она.

5.

Отмечена склонность 4-гидрокси-3-(3-оксо-1,3-R-пропил)-2Н-хромен-2-онов

к гетероциклизации с образованием новых ди- и тетрагидропиридиновых систем и

продуктов

их

ароматизации

хроменопиридинов;

впервые

в

нуклеофильных

превращениях получены оксазепиновая и диазепиновая системы, сочлененные с хромен-

2-оновым фармакофорным фрагментом.

6.

Осуществлен синтез новых 3-гетарилзамещенных и конденсированных 2Н-

хромен-2-онов с использованием ациклических и гетероциклических аза(тио)реагентов, в

том числе «one-pot» методом в условиях микроволнового воздействия.

20

Таблица 4.1. Показатели гемостаза

Контроль

Варфарин

Фибринолиз, мин

5

23

7

РФМК, г/л

19

20

28

21

7.

Выявлен незначительный токсический эффект и влияние введения в

молекулу

3-замещенных

4-гидрокси-2Н-хромен-2-онов

(аналогов

варфарина)

диметиламино(пиперидо)метиленовой групп на биохимические параметры крови и

систему гемостаза.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

Статьи в журналах перечня ВАК

1. Кумаргалиева Д.Н., Федотова О.В., Мажукина О.А. Реакция Манниха в ряду за-

мещенных 4-гидрокси-2Н-(пиран)хромен-2-онов // Известия Саратовского университета.

Новая серия. Серия химия. Биология. Экология. - 2013. - т. 13. вып. 4. - С. 19-23.

2. Кумаргалиева Д.Н., Пчелинцева Н.В., Федотова О.В., Маркова Л.И., Авер-

ченкова Д.Д. О-Циклизация галогензамещенных 1,5- и оксо-1,5-дикетонов // Известия

Саратовского университета. Новая серия. Серия химия. Биология. Экология. - 2014. - т. 14.

вып. 4. - С. 5-9.

Статьи в сборниках и тезисы докладов

3. Кумаргалиева Д.Н., Мажукина О.А., Платонова А.Г., Колесникова С.С.,

Федотова О.В. Превращения 3-(1-(4-диметиламинофенил)-3-гидрокси-3-фенилаллил)-3Н-

хро-мен-2,4-диона под действием брома в различных условиях // Современные проблемы

теоретической и экспериментальной химии: межвузовский сб. научн. тр. VII Всерос.

интерактивной конф. молодых ученых. – Саратов, - 2011. - С. 92-94.

4. Кумаргалиева Д.Н., Чернощекова Д.А., Мажукина О.А., Федотова О.В.

Конструирование гетеросистем с фармакофорными кумариновыми, гидропиридиновыми

(диазепиновыми) фрагментами // Химия биологически активных веществ: межвузовский

сб. научн. тр. Всерос. школы-конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с

междунар. участием. – Саратов, - 2012. - С. 84-85.

5. Кумаргалиева Д.Н., Платонова А.Г., Мажукина О.А., Федотова О.В. Реакция

Биджинелли

в синтезе производных хроменопиримидобензимидазолов // Химия

биологически активных веществ: межвузовский сб. научн. тр. Всерос. школы-

конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с междунар. участием. – Саратов,

- 2012. - С. 114-115.

6. Кумаргалиева Д.Н., Платонова А.Г., Мажукина О.А., Федотова О.В. Таутомер-

ные превращения пропанонил-2Н-хромен-2-онов // Успехи синтеза и комплексообра-

зования: тез. докл. Всерос. науч. конф. (с междунар. участием). – Москва, - 2012. – С. 263.

7. Кумаргалиева Д.Н., Мажукина О.А., Шкель А.А., Федотова О.В. Реакция ком-

плексообразования 3-замещенных хромен-2-онов // Успехи синтеза и комплексообра-

зования: тез. докл. Всерос. науч. конф. (с междунар. участием). – Москва, - 2014. – С. 204.

8. Ибрагимова (Кумаргалиева) Д.Н., Кострицкий А.Ю., Шкель А.А., Мажукина

О.А., Федотова О.В. Галогенирование 4-гидрокси-3-(1,3-дифенил-3-оксопропил)-2Н-

хромен-2-она в различных средах // Научные перспективы XXI века. Достижения и

перспективы нового столетия: межвузовский сб. научн. тр. XIII Междунар. научно-

практич. конф. – Новосибирск, - 2015. – С. 94-96.

9. Ибрагимова (Кумаргалиева) Д.Н., Аль Мансури С.М.Р., Федотова О.В.

Построение ансамблей гетероциклов под действием микроволнового излучения //

Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: межвузовский сб.

научн. тр. X Всерос. интерактивной конф. молодых ученых. – Саратов, - 2015. - С. 18-19.



Похожие работы:

«ДАВТЯН Дианна Вазгеновна РЕАЛИЗАЦИЯ ГРАЖДАНСКОГО КОНТРОЛЯ В ПРАКТИКЕ МЕСТНОГО САМОУПРАВЛЕНИЯ 22.00.08 – социология управления АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата социологических наук Белгород – 2015 Официальные оппоненты: Ведущая организация: Лежебоков Андрей Александрович доктор социологических наук, профессор, ФГАОУ ВПО Северо-Кавказский федеральный университет, декан социальнофакультета, профессор психологического кафедры социологии Слатинов...»

«Евглевский Дмитрий Анатольевич ЛЕЧЕБНО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ НА ОСНОВЕ ТОКСИН-ПРОДУЦИРУЮЩИХ МИКРООРГАНИЗМОВ ДЛЯ АГРОПРОМЫШЛЕННОГО КОМПЛЕКСА 06.02.02 – ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология, АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени доктора ветеринарных наук Щёлково– 2015 1 премий РФ, Заслуженный деятель науки РФ Анатолий Яковлевич Самуйленко Официальные оппоненты: Букова Наталия Константиновна –...»

«Чапала Павел Петрович Новые высокопроницаемые полимерные мембранные материалы на базе кремнийсодержащих трициклононенов 02.00.13 – Нефтехимия 02.00.06 – Высокомолекулярные соединения АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Москва – 2015 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Ордена Трудового Красного Знамени Институте нефтехимического синтеза им. А. В. Топчиева Российской академии наук (ИНХС РАН) в...»





 
© 2015 www.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.